IDA是ID发展最为严重的阶段,红细胞呈小细胞低色素性改变,具有血清铁蛋白、血清铁和转铁蛋白饱和度降低、总铁结合力增高等铁代谢异常的特点。据美国最新一项调查研究显示,在1990年至2010年,全球贫血患病率由40.2％下降至32.9％,但是5岁以下儿童仍是贫血患病率最高的年龄组,并且是1990年至2010年全球唯一一个贫血负担增加的年龄组。IDA目前仍然是导致贫血的最主要原因[1]。铁缺乏会影响儿童的体格发育、免疫功能等,生命早期的IDA可以对智力发育造成不可逆转的影响[2]。我国2011年发布《中国儿童发展纲要》中对2011年至2020年儿童健康提出主要目标：5岁以下儿童贫血患病率控制在12％以下,中小学生贫血患病率以2010年为基数下降1/3。但是最近的研究表明,儿童IDA的流行现状并不容乐观。
本文就近年来儿童IDA的病因、危险因素、预防及治疗措施进行综述,以便针对可能发生IDA的高危儿童,能及早干预,降低儿童IDA患病率。儿童IDA病因及危险因素儿童缺铁的原因主要包括先天储铁不足、铁摄入量不足、肠道铁吸收障碍、生长发育旺盛、铁需求量增加以及铁丢失过多等,凡是能导致缺铁发生的原因均是IDA的高危因素。1.1 喂养不当人体内铁主要来源于体内红细胞衰老或破坏所释放的血红蛋白铁,在成年人,每日从饮食中补充的铁仅占5％,但是在儿童,特别是婴幼儿,由于生长发育迅速、肌肉量增加,铁需求量增加,每日需从食物中补充的铁占30％。对于5～12月龄婴幼儿,喂养方式、辅食添加不当与IDA密切相关[3]。Elalfy等[4]研究显示,与人工喂养婴幼儿相比,纯母乳喂养至6月龄以上而未添加固体辅食者,以及纯牛乳喂养婴幼儿,IDA患病率显著增高。此外,祖辈喂养观念老化现象是导致喂养不当的重要原因之一。黄中炎等[5]通过对武汉1658例6～36月龄婴幼儿进行贫血调查分析,显示6个月内纯母乳喂养组婴幼儿贫血患病率明显低于人工喂养组(23.1％vs47.3％),且及时合理添加辅食组贫血患病率明显低于未及时合理添加辅食组(11.5％vs41.8％)。
在问卷调查中发现,不合理添加辅食主要表现在：(1)辅食添加过早,最早者2月龄开始添加米糊；(2)添加辅食过晚,部分家长认为母乳营养全面,母乳量充足者很多到7月龄仍未添加任何辅食；(3)添加辅食种类不合理,米、面制品添加占大部分,而忽视含铁丰富且吸收率较高的动物性食物的添加。唐京京等[6]以正常儿童做对照,调查IDA患儿饮食行为习惯,发现不良的喂养环境及不良进食行为(如偏食、挑食、餐间吃零食等)亦是IDA的重要危险因素,而这些不良饮食习惯儿童普遍存在辅食添加过晚和不注意辅食质量的情况。1.2 母妊娠期贫血和早产调查显示,对于孕母妊娠中期有缺铁的新生儿,其先天储铁不足(脐带血铁蛋白＜75μg/L)的发生率是25.8％,明显高于孕母正常组(4.6％)；先天储存铁不足组婴儿3～5月龄IDA的发生率是31.6％,明显高于正常组(2.8％),证实母亲妊娠中期铁缺乏可减少胎儿铁储备,使新生儿铁储备不足,是早期婴儿IDA的重要原因[7]。母妊娠期贫血还可增加新生儿早产、极低出生体重的风险,而早产、极低出生体重本身亦是婴幼儿ID和IDA的高危因素。Ferri等[8]对430例极低出生体重且胎龄＜34周新生儿进行随访调查发现,虽然出生后给予红细胞输注、促红细胞生成素等预防贫血措施,但是在矫正胎龄12月时贫血患病率仍高达26.5％,其中48％为IDA,且胎龄越小、出生体重越低者,贫血风险越高。1.3 铁吸收障碍及丢失过多Huang等[9]调查显示,喂养不当、生长发育过快等多见于2岁以下婴幼儿,学龄前幼儿及学龄期儿童缺铁原因以铁吸收障碍及丢失过多为主。对于2～10岁儿童,消化系统疾病导致铁缺乏多见,其中非幽门螺杆菌感染的浅表性胃炎占50％,而这部分患儿中服用非甾体消炎药者多见。幽门螺杆菌(helicobacterpylori,HP)感染与IDA关系密切,HP导致IDA机制可能包括[10-11]：(1)HP细胞膜外侧存在铁抑制蛋白,干扰了机体正常铁代谢。(2)HP感染增加对铁的需求。铁是HP必需的生长因子,HP通过外膜蛋白从人类乳蛋白中获得铁来维持和促进自身生长,HP感染使胃十二指肠组织中人类乳铁蛋白含量增加,增加了机体对铁的需求。(3)HP感染使肝脏合成和分泌大量铁调素(hepcidin),导致小肠铁吸收下降同时还使巨噬细胞铁释放减少,引起血清铁降低,最终引起IDA。(4)HP感染可损伤胃黏膜壁细胞,减少胃酸分泌,影响三价铁向二价铁转化,阻碍铁的跨膜转运；同时也导致维生素C减少,间接影响铁的吸收。最新研究表明,HP感染患儿中胃液IL-1β水平明显增高,且IL-1β水平与患儿ID/IDA程度呈负相关,其机制可能为HP感染患儿IL1RN基因多态性导致胃黏膜及胃壁细胞IL-1β分泌增多,从而进一步抑制胃酸分泌,影响铁吸收[12]。
一项对HP根除治疗与IDA相关性的meta分析中,纳入16个随机对照试验,共956例患者被随机分为HP根除加铁剂治疗和单纯铁剂治疗两组,结果显示,HP根除治疗可有效改善HP感染患者贫血和体内铁储存状态,尤其是中重度贫血患者[13]。国外有报道称乳糜泻与儿童IDA密切相关,乳糜泻患儿中IDA患病率可高达21.3％,且贫血程度更重,但该病多发于北美与欧洲,亚洲罕见[14]。在发展中国家,寄生虫感染(如钩虫、血吸虫)导致肠道慢性失血多见[1],且患儿IDA严重程度与利用RT-PCR技术检测出的粪便寄生虫负荷相关[15]。其他肠道慢性出血(如肠息肉、梅克尔憩室)、膈疝、牛奶蛋白过敏、肺出血(如特发性肺含铁血黄素沉着症等),在临床中也并不少见。1.4 微量元素及维生素缺乏人体内血清中各微量元素水平很大程度受代谢相互作用影响。研究表明,在3岁以下IDA患儿中,血清锌、铜、钴、镍水平均减低,其原因可能为这些微量元素有共同的膳食来源,IDA时肠道吸收减少所致[16]。在IDA 患儿中,约58％合并维生素D(vitaminD,VitD)水平减低,39％合并VitD缺乏,尤其是2岁以下儿童及纯母乳喂养者[17]。Saraiva等[18]调查显示,在相同社会经济和人口状况、饮食摄入量等条件下,合并维生素A(vitaminA,VitA)缺乏患儿ID及IDA患病率明显增高,血清VitA减低水平与血清铁、血红蛋白降低水平正相关。对于这部分患儿,即使单纯补充VitA,亦能有效改善贫血。值得关注的是,VitA及VitD缺乏均可通过影响铁调素表达水平引起铁代谢异常。
铁调素是近年来发现的最重要的机体铁代谢负性调控因子,它是由HAMP基因编码,主要由肝细胞合成的含有25个氨基酸的肽段。它与位于肠上皮细胞及巨噬细胞表面的跨膜铁输出蛋白———膜铁转运蛋白结合,引起后者内化降解,从而抑制肠道铁吸收及巨噬细胞内铁释放,是维持铁稳态的核心调节因子[19]。多种类型贫血与铁调素表达异常相关。难治性缺铁性贫血(iron-refractory irondeficiencyanemia,IRIDA)的机制为跨膜丝氨酸蛋白酶6(transmembraneproteaseserine6,TMPRSS6)基因突变导致铁调素表达异常升高,引起肠道铁吸收及单核巨噬细胞系统铁释放障碍[20]。对于单纯IDA,国内有研究证实血清中铁调素水平与正常对照组相比明显下降[21]。美国最新一项研究显示,VitD水平降低可导致HAMP基因表达降低,从而使铁调素表达增加,影响铁代谢。他们在健康人群中做了一项试验,当单剂量补充100000IU VitD后6h,循环内25-(OH)VitD3含量由(27±2)μg/L增加至(44±3)μg/L,与此同时,补充VitD24h后,循环内铁调素减少34％[22]。当VitA缺乏时,铁吸收并不受影响,而是影响肝脏铁转运。Citelli等[23]通过动物实验和细胞培养发现,当血清VitA水平降低时,可使铁调素表达水平增高,直接影响肝脏动员使储存铁减少,进而影响红细胞生成。1.5 热性惊厥目前,对于热性惊厥是否是IDA的高危因素仍有争议。Harfield等[24]研究表明在6～24月的婴儿中,有热性惊厥史的患儿IDA的患病率要高于无热性惊厥者,但Derakhshanfar等[25]的研究结果却恰恰相反,其机制可能是：铁是合成脑组织中单胺氧化酶等兴奋性神经递质的重要元素,当患儿合并IDA时,脑组织中单胺氧化酶含量降低、功能下降,此时神经元兴奋减少,因此高热惊厥患病率降低。钱毅等[26]认为,儿童热性惊厥与IDA有关,且IDA会增加热性惊厥反复发作的风险。
儿童IDA的危害小儿IDA大部分病例起病缓慢,轻度贫血易被家长忽视,而未能引起重视。其临床常见的症状主要有精神不振,烦躁不安,皮肤黏膜苍白,以甲床、手掌及口唇、口腔黏膜最为明显；大龄儿会出现疲乏无力、头晕等。铁不但是合成血红蛋白和肌红蛋白的必需成分,也是体内某些代谢途径关键酶的重要元素。因此,铁缺乏将对儿童营养代谢和多系统功能产生严重影响,其危害性甚至超过IDA本身。铁缺乏可使消化酶活力下降,导致患儿食欲减退和消化不良,影响患儿体格生长发育,还能导致碘缺乏、慢性铅中毒等代谢异常。目前研究已证实铁缺乏对儿童运动系统、神经心理发育和认知功能有影响。
人类脑发育主要在怀孕后3个月及出生后前2年,生命早期的脑发育存在着铁依赖的关键期。Chang等[27]研究表明,当孕妇后期有IDA时,婴儿出生后12、18、24月智力发育指数明显落后,若贫血孕妇给予补铁治疗,则与正常对照组无差异。Algarín等[28]进行一项随机对照试验,将10岁儿童根据婴儿时期有无IDA病史分成实验组和对照组,分别评估认知抑制控制功能,发现试验组反应时间延长,准确度减低,即使婴幼儿时期发现铁缺乏后给予补铁治疗,认知功能仍有损伤；事件相关电位提示实验组N2高峰潜伏期延长,P300振幅减低,其机制与缺铁导致髓鞘形成、前额-纹状体回路以及多巴胺递质功能永久性受损相关,说明铁缺乏对神经认知功能影响是长期的、不可逆的。高正春[29]研究表明,6～12岁IDA患儿在言语理解、知觉推理、工作记忆、加工速度及总智商测试等方面均明显落后于同年龄健康儿童,且落后程度与贫血程度正相关。
儿童ID和IDA的诊断目前,国内ID和IDA的诊断标准根据中华儿科杂志编辑委员会、中华医学会儿科学分会血液学组、中华医学会儿科分会儿童保健学组制定的《儿童缺铁和缺铁性贫血防治建议》制定[30]。ID的诊断标准为：(1)具有导致缺铁的危险因素,如喂养不当、生长发育过快、胃肠疾病和慢性失血等。(2)血清铁蛋白＜15μg/L,伴或不伴血清转铁蛋白饱和度降低(＜15％)。(3)血红蛋白(hemoglobin,Hb)正常,且外周血成熟红细胞形态正常。IDA的诊断标准包括：(1)Hb降低,符合WHO儿童贫血诊断标准,即6个月～6岁＜110g/L,6～14岁＜120g/L。海拔每升高1000米,HB上升约4％。(2)外周血红细胞呈小细胞低色素性改变：平均红细胞容积(MCV)＜80fl,平均红细胞血红蛋白含量(MCH)＜27pg,平均红细胞血红蛋白浓度(MCHC)＜310g/L。(3)具有明确的缺铁原因：如铁供给不足、吸收障碍、需求增多或慢性失血等。(4)铁剂治疗有效：铁剂治疗4周后Hb应上升20g/L以上。(5)铁代谢检查指标符合IDA诊断标准：下述4项中至少满足两项,但应注意血清铁和转铁蛋白饱和度易受感染。和进食等因素影响,并存在一定程度的昼夜变化。①血清铁蛋白(serum ferritin,SF)降低(＜15μg/L),建议最好同时检测血清CRP,尽可能排除感染和炎症对SF的影响；②血清铁(serum iron,SI)＜10.7μmol/L(60ug/d1)；③总铁结合力(totalironbindingcapacity,TIBC)＞62.7μmol/L(350ug/d1)；④转铁蛋白饱和度(transferrinsaturation,TS)＜15％。(6)骨髓穿刺涂片和铁染色：骨髓可染色铁显著减少甚至消失、骨髓细胞外铁明显减少、铁粒幼细胞比例＜15％被认为是诊断IDA的“金标准”；但由于是侵入性检查,一般情况下不需要进行该项检查。
对于诊断困难或诊断后铁剂治疗效果不理想的患儿可以考虑进行此项检查,以明确或排除诊断。(7)排除其他小细胞低色素性贫血：尤其应与轻型地中海贫血鉴别,注意鉴别慢性病贫血、肺含铁血黄素沉着症等。凡符合上述诊断标准中的第1和第2项,即存在小细胞低色素性贫血者,结合病史和相关检查排除其他小细胞低色素性贫血,可拟诊为IDA。如铁代谢检查指标同时符合IDA诊断标准,则可确诊为IDA。儿童IDA预防及治疗4.1 延迟结扎脐带对于新生儿,尤其是早产儿,延迟结扎脐带可以预防IDA的发生,越来越多的证据表明,延迟结扎脐带可改善产后长达6个月的铁营养状况。
这对于生活在资源匮乏地区且不能充分获取富铁食物的婴儿来说,尤为重要。但是究竟出生后多久结扎脐带,目前尚有争议。部分学者认为,延迟结扎脐带在增加新生儿血容量同时,可能导致新生儿红细胞增多症、新生儿高胆红素血症,并且延长光疗时间[31]。Hutton等[32]分析认为,对于足月新生儿,出生至少2min后结扎脐带可有效增加血容量并预防IDA发生。Rabe等[33]则通过分析早产儿脐带结扎时间与IDA关系,认为出生后30～120s结扎脐带最好。4.2 补充铁剂补充铁剂也是预防及治疗IDA的有效方法[30]。
世界卫生组织推荐所有低出生体重婴儿都应以液体制剂的形式给予铁2mg/(kg?d),从2月龄开始,持续23个月。美国儿科协会建议纯母乳喂养婴儿4个月始补充铁剂,9～12月龄婴儿进行贫血筛查,并增加l～5岁高危儿童的贫血筛查[34]。联合国推荐学龄前和学龄期儿童,尤其是贫血流行率达20％或更高的地区,应间断补充铁剂,即学龄前儿童(24～59月)每周一次补充25mg元素铁,学龄期儿童(5～12岁)每周一次补充45mg元素铁,每补充3个月应停止补充3个月,随后再次开始补充[35]。
一篇系统性综述分析得出,铁剂补充提高了全球儿童认知得分、贫血儿童智商水平以及注意力和集中力。铁剂补充还提高了所有儿童的年龄矫正身高和贫血儿童年龄矫正体重,使儿童贫血风险降低了50％,铁缺乏的风险降低了79％[36]。对于儿童IDA铁剂治疗,若无特殊原因,应采用口服法给药,二价铁盐容易吸收,故临床均选用二价铁盐制剂。常用的口服铁剂有硫酸亚铁(含元素铁20％)、富马酸亚铁(含元素铁33％)、葡萄糖酸亚铁(含元素铁12％)、琥珀酸亚铁(含元素铁35％)等。
在治疗过程中,有相当一部分患儿不能坚持治疗,其原因主要有：一方面由于铁剂服用困难,如胃肠道反应、口感差,婴幼儿拒服,另一方面与家长依从性较差相关[37]。目前,有学者提出小剂量间歇补铁法不仅可以快速纠正贫血,而且依从性高,还能节约医药资源,减少开支[38]。综上所述,儿童IDA的发病率仍然很高,防治任务很艰巨。在未来的工作中,医务工作者应针对可能发生IDA的高危儿童,及早进行干预,避免缺铁对儿童造成的危害,并根据患儿情况选择合适的预防治疗措施。
